Description

L'aquaculture est devenue essentielle pour la production alimentaire humaine, et connaît une croissance très rapide. Elle est menacée par de multiples maladies, notamment celles causées par des virus, pour lesquelles il n'existe aucun traitement économiquement viable. Le développement d’une aquaculture « durable » nécessite donc de nouveaux vaccins contre les maladies virales. Bien que les vaccins à ARN messager (ARNm) fassent depuis peu partie intégrante de l'arsenal vaccinal, ils en sont encore à leurs balbutiements chez les poissons. Nous venons d'obtenir un vaccin ARNm à LipoNanoParticules (LNP) contre un virus de la carpe, basé sur les résultats de notre précédent financement ANR, FishRNAvax. Ce vaccin induit une protection efficace avec une relativement faible dose d'ARNm. Pour optimiser ce premier candidat vaccin à ARNm, nous proposons de comprendre les mécanismes impliqués car les modes d'action des vaccins à ARNm restent mal connus. Dans ce but, nous nous concentrerons sur deux maladies des poissons, respectivement causées par le virus de la septicémie hémorragique virale - VHSV - chez la truite, et par le virus de la virémie printanière de la carpe - SVCV - chez la carpe. Ces deux modèles correspondent à des maladies à déclaration obligatoire et ciblent des espèces représentatives des deux principaux groupes de poissons d'élevage, les cyprinidés et les salmonidés. Ces modèles permettent aussi la comparaison avec des vaccins à ADN existants exprimant les mêmes antigènes, qui induisent une protection élevée et des anticorps neutralisants. Le projet vise à caractériser les réponses immunitaires, innées et adaptatives, en recherchant les corrélats de la protection induite par les vaccins LNP-ARNm chez la carpe et la truite, afin d'optimiser la formulation des vaccins ARNm avec une faible quantité d'ARNm. Nous analyserons la biodistribution de l'ARNm LNP après vaccination, et sa modulation par trois immunostimulants agissant comme adjuvants. En effet, nous faisons l’hypothèse que la co-administration de LNP mRNA avec des micelles apportant des agonistes de TLR augmentera la qualité et l'intensité des réponses, et améliorera leur localisation muqueuse. Nous caractériserons l'effet de l'induction de l'IFN de type I au site d'injection, car il augmente considérablement l'intensité de la réponse au vaccin ADN chez le saumon, et la protection. Nous étudierons également la structure des réponses cellulaires B/T induites par les vaccins ARNm LNP ou par un challenge des poissons vaccinés, par séquençage du répertoire Ig/TCR. Sur la base de nos travaux antérieurs, nous déterminerons la fréquence des composants publics (présents chez tous les individus) des réponses induites par les vaccins à ARNm LNP, en comparaison avec un vaccin vivant atténué. Le consortium réunit quatre partenaires ayant une expertise complémentaire en chimie, immunologie moléculaire des poissons et vaccinologie, afin d'optimiser la nanoformulation des vaccins ARNm LNP et d'explorer les particularités des réponses des poissons à ces vaccins innovants. Le développement récent de vaccins ARNm contre le COVID19 a mis en évidence le manque de connaissances sur les caractéristiques de ces vaccins, en termes de qualité et de durée, ainsi que sur leur biodistribution, et l'importance des doses d’ARN. Outre le développement de candidats vaccins ARNm optimisés pour la carpe et la truite, ce projet fournira des connaissances de base sur les mécanismes immunitaires des réponses induites par les vaccins ARNm de poisson lorsqu'ils sont conditionnés dans une plateforme nanocarrier biodégradable. En outre, il explorera i) l'importance des doses d'ARNm pour assurer la protection ii) l'importance de la co-administration d'immunomodulateurs (ligands TLR) pour augmenter l'immunité durable et les réponses immunitaires muqueuses. Ces connaissances seront utiles pour guider les développements futurs et la conception de la prochaine génération de vaccins à ARNm pour les poissons.

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