Description

Plasmodium est le parasite protozoaire responsable du paludisme, première cause de mortalité parasitaire dans le monde. Selon le rapport de l’OMS 2015 sur le paludisme, 214 millions de personnes ont été infectées par Plasmodium en 2014, ce qui a entraîné 438 000 décès, dont environ 88% en Afrique, principalement chez les enfants de moins de cinq ans. Parmi le genre Plasmodium, P. falciparum est l'agent causal du paludisme le plus sévère: le paludisme cérébral. Les thérapies combinées à base d'artemisinine, traitement de première ligne du paludisme par Plasmodium falciparum, font face à des échecs dus à des résistances, de sorte que de nouveaux traitements basés sur de nouvelles cibles du parasite sont nécessaires de toute urgence afin de contenir le risque de dispersion des résistances. Au cours des dernières années, parmi les nouvelles entités chimiques, qui ont démontré des propriétés antiplasmodiales prometteuses, des dérivés originaux de la quinazoline ont été identifiés. Jusqu'à présent, l'étude préliminaire de leur activité biologique in vitro ne permettait pas d'élucider leur mécanisme d'action, différent des antipaludiques actuellement commercialisés (à savoir le blocage de la désintoxication par l'hème, l'altération du potentiel de la membrane mitochondriale, la production de radicaux libres et l'inhibition de PfDHFR). Dans le but d’élucider le mécanisme d'action du composé quinazoline-hit, une approche par "Chromatographie d'affinité sur inhibiteur immobilisé" a été menée permettant l'identification préliminaire par spectroscopie de masse de deux enzymes essentielles parasitaire PfRab6 et PfPyrK1. Dans ce contexte, les objectifs du projet NINTARMAL sont 1) confirmer l'action des molécules hit sur les protéines cibles identifiées en évaluant leur comportement dans des tests biochimiques in vitro combinant les cibles plasmodiales recombinantes purifiées et les molécules initialement synthétisées; 2) synthétiser plusieurs nouvelles séries moléculaires originales dérivées de quinazolines antiplasmodiales préalablement identifiées; 3) en parallèle, pour effectuer le criblage des composés synthétisés correspondants et définir leur profil biologique pour guider les travaux de chimie, afin de découvrir et valider les succès in vitro les plus prometteurs contre P. falciparum; 4) une conception guidée de manière rationnelle des nouveaux candidats médicaments vis-à-vis de PfRab6 et PfPyrK1 sera assistée de chimio-informatique, de données de cristallographie, d'évaluations in vitro, d'études électrochimiques et pharmacocinétiques 5) des évaluations supplémentaires sur les isolats de terrain et des souches résistantes à l’artemisinine, la toxicité in vivo chez la souris dans le but d’ouvrir la voie aux évaluations expérimentale sur modèle de souris humanisée

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